正德十六年，武宗驾崩，朱厚熜即位，建元嘉靖。李言闻被封为太医院吏目。李言闻好友吴药师因治错小郡主的病，被关入牢中。吴药师临终托孤，将女儿吴斯语许配给李时珍。长大后李时珍进阳明书院学习，和荆王府世子朱成翊成为同学。朱成翊希望拉拢李时珍为自己所用，却被李时珍严词拒绝。朱成翊遂与李时珍成了死对头。
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狐族全族被西陵国翼王西陵轩（耿業庭 饰）屠灭，狐族圣女涂山玥（徐轸轸 饰）保住一缕残魂，追至西陵国皇宫找西陵轩复仇。涂山玥残魂附在意外离世的皇后姜馨儿（徐轸轸 饰）身上，随着复仇计划的推进，涂山玥发现了令人震惊的真相。
